抗体筛选是开发单克隆抗体药物、双特异抗体药物、ADC药物和CAR-T等细胞治疗药物的必经之路。筛选出优质的候选抗体，能大大提高这些药物开发成功的可能性。近年来，我国恶性肿瘤发病、死亡率逐年上升，每年恶性肿瘤所致的医疗花费超过亿元。而恶性肿瘤是目前抗体药、CAR-T等细胞治疗药物治疗的最大适应，需求巨大。据统计，年我国抗体药物产业总市场规模已超亿元，-年平均年增长率超20%。
相比于传统小分子药物，抗体药可作用的靶点种类更多，且出现耐药性的比例相对更低，另外还可通过提升抗体药的亲和性从而降低药物毒副作用。自年第一个治疗性抗体莫罗单抗-CD3（Muromonab-CD3）被批准上市，到目前为止已经有多个抗体批准上市。在年，全球药品销售额Top10中，抗体药就占据了8个，包括6个单抗药物和2个抗体融合蛋白，并且销售额占比呈上升趋势。
图1年全球药品销售额Top10
针对某个特定靶点开发创新性抗体药或CAR-T细胞治疗药物，第一步是筛选出候选抗体。目前常见的抗体发现方法包括杂交瘤技术、噬菌体展示技术、单个B细胞抗体筛选技术等。
一、杂交瘤技术
年，克勒（Kohler）和米尔斯坦（Milstein）将小鼠骨髓瘤细胞和经免疫的小鼠脾细胞进行融合，获得了既可产生单克隆抗体又可无限增殖的杂交瘤细胞。迄今为止，杂交瘤技术已发展非常成熟，是目前制备抗体应用最广泛的技术，在已批准上市的治疗性抗体中，多数来自于杂交瘤小鼠。
通过杂交瘤技术获得单克隆抗体的技术流程大致为：
(1）选择合适抗原免疫动物（一般为小鼠）；
(2）分离小鼠脾脏细胞并与骨髓瘤细胞融合；
(3）筛选杂交瘤细胞获得分泌目标抗体的阳性单克隆杂交瘤细胞；
(4）扩大培养阳性单克隆杂交瘤细胞；
(5）体外培养或体内诱生法获得大量的单克隆抗体。
图2杂交瘤技术制备抗体流程杂交瘤的整个过程具有一定的复杂性和技巧性，例如在免疫动物的过程中，通常在注射抗原时使用佐剂，从而避免非特异性的免疫反应将抗原快速分解，达到抗原缓慢释放并作用免疫系统，最终提高产生亲和性较高抗体的效率；再比如，作为单克隆抗体制备过程中最为关键的一个环节，细胞融合率直接影响抗体的制备，特别是对于小鼠脾脏的处理，更要十分小心，稍不注意就会影响最终的融合效率。
杂交瘤技术可确保不同批次制备的抗体质量相同，更加易于复制，是一种高效的抗体制备技术。但传统的杂交瘤得到的是鼠源抗体，如不进行人源化改造，进入人体内会产生针对鼠抗的抗体（HumanAntimousAntibody，HAMA），HAMA不仅会导致抗体被快速清除，缩短半衰期进而影响疗效，严重则引发严重免疫反应，存在安全性风险，因此鼠源抗体需经过复杂的人源化改造才可用于临床上治疗。另外，鼠源抗体的可变区难以与人类抗原交互，诱发ADCC的效应相对弱，因此无法有效杀灭目标。
因此近年来，人源抗体越来越受到
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